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AGOMELATINA *
El primer antidepresivo que resincroniza los
ritmos biológicos: nuevo enfoque farmacológico para
el tratamiento de la depresión.
PRINCIPALES CARACTERÍSTICAS
La Agomelatina es un antidepresivo con un novedoso
perfil farmacológico y clínico: de acción melatoninérgica
es el primero que resincroniza los ritmos biológicos.
La característica principal es que además de poseer
un potente efecto antidepresivo (comparable a venlafaxina o a imipramina),
ofrece un efecto ansiolítico adicional sin producir sedación.
Esta ventaja se traduce en menor prescripción adicional de
fármacos ansiolíticos, evitando los efectos adversos
de los mismos.
Agomelatina tiene un mecanismo de acción
que lo diferencia de los otros antidepresivos, evitando efectos
adversos indeseables tales como: efecto anticolinérgico o
sedación, no produce modificaciones en el peso ni disfunción
sexual.
Agomelatina es un agonista de los receptores melatoninérgicos
MT1 y MT2 con propiedades antagonistas de los receptores 5-HT2C;
no posee afinidad por los receptores a-adrenérgicos, ß-adrenérgicos,
histaminérgicos, colinérgicos, dopaminérgicos
ni benzodiazepínicos.
La dosis recomendada de Agomelatina es de 1 comprimido
de 25mg en toma nocturna. En determinados casos puede incrementarse
hasta 50 mg.
EFICACIA DE LA AGOMELATINA
• EFICACIA ANTIDEPRESIVA A CORTO PLAZO
Agomelatina tiene una notable eficacia antidepresiva,
equivalente a la de fármacos de referencia tales como la
fluoxetina y la imipramina, aun en las depresiones graves.
Esta acción se mantiene a largo plazo, más
allá de 6 meses, previene las recaídas de los pacientes
deprimidos con independencia de la gravedad de la depresión.
Agomelatina es un
potente antidepresivo para el tratamiento a corto y largo plazo
del depresivo mayor.
Efectos beneficiosos de Agomelatina sobre
los trastornos del sueño en los pacientes deprimidos
Los trastornos del sueño son síntomas
fundamentales en el Trastorno depresivo mayor (TDM). De hecho, la
alteración del sueño es frecuente y se considera un
rasgo distintivo de la depresión mayor. Los trastornos del
sueño son notificados subjetivamente por más del 80%
de los pacientes deprimidos que sistemáticamente se quejan
de la calidad del sueño. Entre las posibles explicaciones
de las anomalías del sueño observadas y notificadas
por los pacientes deprimidos se encuentran el aumento de la ansiedad
y el despertar temprano, la profunda alteración del ritmo
sueño-vigilia como consecuencia de la alteración de
los ritmos circadianos y la disfunción de los sistemas neurobiológicos
implicados en el estado de ánimo y la conducta.
Cualquiera que sea la explicación correcta, la alteración
del sueño resulta clave en la depresión y los pacientes
muestran una anomalía homeostática del sueño
y ritmos polisomnográficos alterados.
A nivel sintomático, los pacientes deprimidos
se quejan de dificultades para conciliar el sueño, despertares
frecuentes durante la noche y una hora temprana de despertar por
la mañana. De hecho, el sueño se evaluó sistemáticamente
en los estudios clínicos con las escalas de evaluación
de la depresión (HAMD o MADRS), o con cuestionarios específicos
del sueño como el cuestionario de evaluación del sueño
Leeds (LSEQ) y escalas analógicas visuales.
Trastornos del sueño en la depresión:
• Mayor latencia
• Disminución de la eficiencia
• Frecuentes despertares durante la noche
• Despertar matutino temprano
• Disminución del tiempo total
Las anomalías en el dormir son notificadas
con frecuencia por los pacientes deprimidos y constituyen un síntoma
nuclear del trastorno depresivo mayor.
Las anomalías polisomnográficas también están
descritas en los pacientes deprimidos. Las anomalías del
sueño más uniformes y previsibles, que se ven en la
depresión, son la disminución de su continuidad, las
alteraciones en la latencia y el acortamiento de la latencia REM,
así como un cambio en la distribución temporal del
sueño REM y un descenso del sueño lento durante la
noche.
Alteración de la alerta diurna, fatiga, falta de
energía y somnolencia
La fatiga y la somnolencia diurna son síntomas
muy prevalentes entre los pacientes con TDM. Estos síntomas
nucleares son difíciles de combatir puesto que, a menudo,
aparecen como síntomas residuales en pacientes deprimidos
que han "remitido" gracias al tratamiento antidepresivo.
En un estudio epidemiológico internacional sobre 1.884 pacientes
de 6 países europeos que consultaron al médico por
depresión, el 73% refería "sentir cansancio"
como uno de los síntomas fundamentales.
Además de las alteraciones del sueño, los pacientes
deprimidos refieren alteraciones diurnas (es decir, fatiga extrema
y disminución de la capacidad de alerta). El estado diurno
está inexorablemente ligado con la calidad del sueño
y representa una parte integral del ritmo sueño-vigilia.
Efectos de los antidepresivos sobre el
sueño
El uso de antidepresivos de segunda generación, es decir,
inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina [ISRS]
e inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina
y noradrenalina [ISRN]) se ha asociado con un grado de alteración
del sueño que suele exigir el uso de medicación concomitante,
por ejemplo hipnóticos o benzodiazepinas. Uno de los rasgos
más característicos que se ha notificado es la supresión
del sueño REM.
Los nuevos tratamientos antidepresivos que, además
de su eficacia antidepresiva, ejercen un efecto favorable sobre
los ritmos alterados de sueño-vigilia deberían suponer
una alternativa prometedora a los tratamientos actuales para muchos
pacientes deprimidos que padecen alteraciones del sueño.
Capacidad de Agomelatina para restablecer el sueño
reparador en los pacientes deprimidos
Además de su eficacia antidepresiva potente,
Agomelatina también ofrece efectos clínicamente beneficiosos
únicos a los pacientes deprimidos, en particular, a juzgar
por medidas tanto subjetivas como objetivas en el restablecimiento
del sueño reparador. La evaluación subjetiva del sueño
se basa en el registro de las impresiones del paciente a través
de parámetros clínicamente relevantes como "facilidad
para conciliar el sueño" o "calidad del sueño".
La evaluación objetiva se basa en el estudio de la arquitectura
del sueño a través del uso de técnicas como
la polisomnografía, que registra la distribución del
sueño lento y del sueño REM en cada ciclo.
UN NUEVO ANTIDEPRESIVO SIN EFECTOS
NEGATIVOS EN LA RESPUESTA SEXUAL
Además de su potente eficacia antidepresiva
a corto y largo plazo tiene un perfil favorable respecto a que no
produce disfunciones sexuales y bien sabemos hoy que es un aspecto
fundamental para la adhesión al tratamiento. Hay ausencia
de síntomas de discontinuación, comportamiento neutral
sobre el peso y excelente perfil de tolerabilidad. Todo esto mejora
la aceptación del fármaco por parte del paciente (compliance)
y ayudan a una remisión completa, cualitativa y sostenida.
No produjo -a diferencia de los ISRS- síntomas
digestivos significativos ni aumento de peso, síndrome serotoninérgico,
disfunción sexual o insomnio.
Actualmente se sabe que más del 60% de los
pacientes con depresión poseen algún síntoma
de ansiedad y deben ser medicados con un antidepresivo y un ansiolítico
que generalmente es una benzodiazepina. Agomelatina brinda la posibilidad
de administrarla en monoterapia en este tipo de pacientes, evitando
los múltiples efectos adversos que ocasionan las benzodiazepinas
(interacciones medicamentosas, somnolencia, sedación, trastornos
del sueño, alteraciones mnésicas).
EFICACIA A LARGO PLAZO
Un agente antidepresivo no sólo debe demostrar una buena
eficacia para revertir un episodio depresivo, sino debe tener una
acción preventiva de las recaídas y las recidivas,
evitando la producción de nuevos episodios.
Agomelatina demostró una eficacia superior
a los otros agentes antidepresivos en la prevención de recaídas
y recidivas de los episodios depresivos. Esto se debe a su específica
acción antidepresiva a largo plazo, pero también a
su muy buena aceptabilidad que permite una administración
segura por un período prolongado.
SEGURIDAD DE LA AGOMELATINA
Agomelatina es un fármaco muy bien tolerado
tanto en la administración a corto como a largo plazo.
Agomelatina tiene una muy baja incidencia de efectos adversos, evidenciándose
por la baja tasa de abandonos registrada en los estudios.
Es importante resaltar que Agomelatina no actúa sobre el
área cardiovascular, no modifica el peso corporal, no produce
somnolencia, no tiene efectos anticolinérgicos, no afecta
la libido y no produce disfunciones sexuales.
Se comprobó una muy buena seguridad cardiovascular:
no se observaron modificaciones en la presión arterial, ni
alteraciones significativas en los trazados ECG al finalizar el
estudio.
Otro dato relevante es que no se observaron signos
de dependencia ni síntomas específicos de privación
a la interrupción del tratamiento.
Reacciones adversas
La Agomelatina ha sido estudiada en ensayos clínicos con
más de 3000 pacientes deprimidos. Las reacciones adversas
fueron leves a moderadas y ocurrieron en las primeras dos semanas
de tratamiento. Las más comunes fueron náuseas y mareos,
que fueron transitorias y no llevaron a la interrupción.
En estudios doble ciego fueron reportados los siguientes: cefalea
(8,2%), mareos (1,2%), nasofaringitis (2,2%), síndrome gripal
(2,5%), diarrea (1,6%), náuseas (1,6%), dolor abdominal superior
(1,2%), dolor de espalda (2,7%).
*Agomelatina es comercializada en Argentina por el laboratorio
Servier bajo el nombre de VALDOXAN.
VALDOXAN: PREGUNTAS Y RESPUESTAS
¿Cuáles son las pruebas que sustentan su eficacia
clínica?
Las propiedades antidepresivas de Valdoxan han sido probadas en
diversos estudios clínicos, entre ellos estudios amplios
de fase 3 controlados con placebo o con otros antidepresivos.
La eficacia de Valdoxan resultó ser mayor que placebo y,
como mínimo, equivalente a la de los ISRS e IRSN. En estos
estudios, Valdoxan desplegó una potente eficacia antidepresiva,
demostró tasas de respuesta elevadas (76% a las 6 semanas)
y tasas de remisión (73% a las 12 semanas), comparables a
las obtenidas con venlafaxina en dosis de 75 mg a 150 mg; los beneficios
se dieron en una amplia gama de pacientes deprimidos, con independencia
de sus características.
Se ha comprobado que Valdoxan es un potente antidepresivo, cualquiera
que sea la gravedad de la depresión, incluso si se trata
de pacientes con depresión grave.
Por último, la eficacia antidepresiva de Valdoxan se extiende
en el tiempo, como lo ilustran los resultados del estudio de prevención
de recaídas realizado durante 6 meses. Al administrar Valdoxan,
una vez al día por la noche, los pacientes deprimidos muestran
un 50% menos de probabilidad de recaer.
¿Cuál es el mecanismo de acción de Valdoxan?
Valdoxan es el primer antidepresivo melatoninérgico que actúa
como agonista de los receptores MT1 y MT2 y como antagonista de
los receptores 5-HT2C. La acción sinérgica de estos
receptores hace que se resincronice el reloj biológico, restableciendo
los ritmos circadianos alterados en la depresión. Por eso,
Valdoxan actúa sobre el punto básico de la depresión
y alivia a los pacientes los síntomas depresivos principales,
lo que explica su poderosa eficacia antidepresiva.
¿Cuál es la dosis eficaz de Valdoxan?
En los estudios clínicos se ha comprobado que la dosis eficaz
para la mayoría de los pacientes es de 25 mg, tomada una
vez al día por la noche.
¿Mejoran los pacientes si se incrementa la dosis de
Valdoxan?
La respuesta y la remisión final son predichas por una mejoría
rápida; a menudo, una falta persistente de respuesta en las
primeras semanas de tratamiento se acompaña de un fracaso
terapéutico posterior.
En varios estudios clínicos con Valdoxan se ha confirmado
que la eficacia antidepresiva puede mejorar, en caso de necesidad,
incrementando la dosis hasta 50 mg. Esta flexibilidad posológica
de Valdoxan se asocia a la ventaja de una mayor eficacia antidepresiva
para estos pacientes.
¿Qué tipos de pacientes se benefician
del tratamiento con Agomelatina?
Valdoxan esta indicado para el tratamiento de la depresión
mayor de adultos deprimidos, con episodio aislado o recurrente.
Los estudios clínicos se han basado en todo tipo de pacientes,
desde aquellos con depresión moderada, pacientes melancólicos,
con síntomas ansiosos y pacientes de todas las edades, incluidos
los de edades avanzadas. Todos ellos mejoraron gracias a la potente
eficacia antidepresiva de Agomelatina. Además, gracias al
perfil farmacológico innovador, mejora la calidad del sueño
y la alerta diurna, respeta la función sexual, posee un excelente
perfil de tolerabilidad y no causa síntomas de discontinuación.
¿Cuál es la eficacia de Valdoxan para los pacientes
con depresión grave?
La respuesta superior de Valdoxan, descrita entre los pacientes
con depresión más grave, reviste gran importancia
clínica porque suele pensarse que se trata de un grupo de
pacientes difíciles de tratar y con menor respuesta a los
ISRS. El análisis de los datos agrupados de varios estudios
clínicos sirvió para investigar el efecto terapéutico
de Valdoxan en diferentes subconjuntos de gravedad de la depresión,
incluida la más grave definida por una puntuación
en la escala HAM-D17 > o igual a 30. Los resultados confirmaron
que, cuanto más grave la depresión, mayor es la diferencia
con placebo y mayor el efecto terapéutico de Agomelatina,
lo que supone un efecto clínico beneficioso verdadero para
estos pacientes.
¿Muestra Agomelatina actividades ansiolíticas
adicionales?
En los estudios clínicos se ha confirmado la acción
positiva sobre la ansiedad de los pacientes deprimidos. Más
aún, este efecto ansiolítico quedó demostrado,
cotejado con la escala de Hamilton (HAM-A), en pacientes que recibían
medicación ansiolítica restringida o no.
¿Qué son los ritmos biológicos y cómo
participan en la depresión?
Los trastornos del estado de ánimo suelen relacionarse con
los ritmos circadianos. Muchos pacientes refieren que su estado
de ánimo empeora a la mañana y mejora a lo largo del
día. Otras consecuencias clínicas de las alteraciones
de los ritmos circadianos son los trastornos del sueño, frecuentes
entre los pacientes deprimidos. Las alteraciones del sueño:
dificultades para conciliar el sueño, el despertar matutino
temprano o la menor calidad del sueño, son frecuentes y característicos
de la mayoría de los pacientes deprimidos. Las quejas sobre
el sueño constituyen uno de los rasgos distintivos de la
enfermedad. El restablecimiento de los ritmos circadianos alterados,
en particular del ritmo sueño-vigilia, representa un enfoque
innovador y una característica diferencial de Valdoxan.
¿Existe algún vínculo entre la depresión
y las alteraciones del sueño?
Las alteraciones del sueño representan una manifestación
clínica importante de la depresión y pueden darse
en el 80% al 90% de los pacientes deprimidos. Algunos antidepresivos
tienden a alterar el sueño de manera directa o indirecta.
Agomelatina además de su eficacia antidepresiva, posee una
farmacodinamia neutra y carece de actividad sedante de interés.
Más aún, en los estudios clínicos, mejoró
significativamente los patrones relacionados con el sueño,
por ejemplo la facilidad para conciliar el sueño y la calidad
global del sueño, además de su acción antidepresiva.
Esta mejora del sueño se acompañó de un incremento
de la alerta diurna.
Valdoxan restablece
los ritmos alterados de sueño-vigilia.
¿Cuál es el efecto clínico beneficioso
para los pacientes?
Valdoxan mostró resultados impresionantes en una mejoría
rápida y precoz de los patrones alterados del sueño,
según lo demuestran los resultados de un cuestionario específico,
el LSEQ, y los estudios de la arquitectura del sueño. En
resumen, los pacientes describen un sueño de mayor calidad
y se sienten mejor durante el día. Además, los efectos
favorables de Valdoxan se reflejan al examinar los ítems
de la escala HAM-D17 relacionados con el sueño de los pacientes
deprimidos. Los tres Ítems (ítem 4: insomnio temprano;
ítem 5: insomnio central; e Ítem 6: despertar temprano)
mejoraron significativamente con Valdoxan.
¿Se debe el efecto antidepresivo de Agomelatina a sus
propiedades sedantes?
No. En primer lugar, Valdoxan no induce sedación. La falta
de todo efecto sedante quedó demostrada en los estudios preclínicos
y se confirmó en los estudios clínicos, tanto con
voluntarios sanos como con pacientes deprimidos.
Cuando se analizan los resultados de Valdoxan según la escala
de Hamilton sin los ítems relativos al sueño (es decir,
ítem 4: insomnio temprano; Ítem 5: insomnio central;
e Ítem 6: despertar temprano), los datos indican que Valdoxan
es un antidepresivo eficaz. En un estudio específico se observó
una mejoría temprana del sueño de los pacientes deprimidos,
junto con una mejoría de la alerta diurna ya desde la primera
semana de tratamiento.
¿Cuáles son los efectos secundarios más
frecuentes de Valdoxan?
En todos los estudios clínicos, el perfil de tolerabilidad
de Valdoxan resultó excelente y comparable a placebo. Valdoxan
fue bien tolerado, cualquiera que fuese la dosis. Los efectos adversos
más frecuentes que aparecen con el tratamiento de Valdoxan
consistieron en cefalea y náuseas y su frecuencia se asemejó
a la de placebo. El único efecto secundario que difirió
significativamente de placebo fueron los "mareos" (incidencia
inferior al 5%) que no se consideraron clínicamente relevantes
para la práctica clínica cotidiana.
¿Cuáles son los síntomas de sobre dosificación?
¿Resulta adictivo este fármaco?
La experiencia con sobredosis es limitada. Durante el desarrollo
clínico, hubo algunos informes de sobredosis de Agomelatina
tomada sola (hasta 450mg) o en combinación con otro medicamento
psicotrópico (hasta 525mg). Los signos y síntomas
de sobredosis fueron limitados e incluyeron somnolencia y epigastralgia.
No se conoce ningún antídoto específico de
Valdoxan por lo que se recomienda la vigilancia de los signos vitales
y la aplicación de tratamiento sintomático. La capacidad
adictiva de este fármaco fue investigada durante su desarrollo
y ninguna de las pruebas recomendadas reveló capacidad adictiva
alguna de Valdoxan. En varios estudios clínicos se ha probado
su excelente tolerabilidad, comparable a la de placebo.
¿Cuál es el momento más adecuado
para tomar Agomelatina?
Valdoxan se administra por la noche para maximizar su efecto agonista
sobre los receptores melatoninérgicos. Durante el programa
de desarrollo clínico la administración vespertina
se asoció a una eficacia antidepresiva significativa.
Así pues, la administración de Valdoxan es sencilla:
de uno a dos comprimidos, una vez al día, por la noche.
RESUMEN DE VALDOXAN
VALDOXAN: INNOVACIÓN REAL PARA EL
TRATAMIENTO EFICAZ DE LA DEPRESIÓN
Valdoxan es el primer antidepresivo melatoninérgico que actúa
como agonista sobre los receptores melatoninérgicos MT1 y
MT2 y posee propiedades antagonistas de los receptores 5-HT2C. La
acción conjunta sobre estos receptores resincroniza el reloj
biológico, restableciendo los ritmos circadianos que se encuentran
alterados en los pacientes deprimidos. Por eso, Valdoxan actúa
sobre el centro de la depresión y alivia los síntomas
depresivos nucleares de los pacientes, lo que explica su potente
eficacia antidepresiva.
VALDOXAN: POTENTE EFICACIA ANTIDEPRESIVA
Valdoxan proporciona una potente eficacia antidepresiva, al margen
de la gravedad del paciente, como lo refleja el que la inmensa mayoría
de los pacientes alcancen la respuesta a las 6 semanas de tratamiento
y la remisión a las 12. Produce una mejoría significativa
de todos los síntomas principales de la depresión,
incluidos los síntomas del sueño, allanando así
el camino para una remisión completa y sostenida. Por último,
Valdoxan previene las recaídas de los pacientes deprimidos,
cualquiera que sea el grado de severidad de la depresión,
otra manifestación del poder antidepresivo de Valdoxan.
VALDOXAN: RESTABLECIMIENTO ÚNICO
DEL SUEÑO REPARADOR DE LOS PACIENTES DEPRIMIDOS
Valdoxan regula los ritmos circadianos alterados en los pacientes
deprimidos lo que contribuye a su eficacia antidepresiva, restableciendo
el sueño reparador. Valdoxan restaura la arquitectura fisiológica
del sueño, mejora la facilidad para conciliar el sueño
y disminuye los despertares nocturnos así como el despertar
matutino temprano, al normalizar la cronología y la continuidad
del sueño de los pacientes deprimidos, y mejorar al mismo
tiempo las actividades diurnas.
VALDOXAN: MEJORA LA REMISIÓN DEBIDO
A EFECTOS CLÍNICOS BENEFICIOSOS ADICIONALES
A diferencia de los antidepresivos actuales, Valdoxan es muy bien
tolerado. Valdoxan preserva la función sexual, no produce
síntomas de discontinuación y posee un comportamiento
neutro sobre el peso. Estos efectos clínicos beneficiosos
adicionales permiten a los pacientes deprimidos alcanzar una remisión
completa y cualitativa.
VALDOXAN: FÁCIL DE TOMAR
Es fácil de tomar: de uno a dos comprimidos, una vez al día,
por la noche.
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