Risperidone

Estudio clínico en pacientes esquizofrénicos

Presentado en: Xth World Congress of Psychiatry, agosto de 1996, Madrid (España); III Congreso Internacional de Psiquiatría de la AAP, Bs. As., octubre de 1996; XIX Congreso Latinoamericano de Psiquiatría (XIII Congreso Argentino de Psiquiatría) de APAL/APSA, Mar del Plata, abril de 1997.

Resumen

Este estudio evalúa la eficacia y tolerabilidad del risperidone, la mejoría clínica de acuerdo a las Escalas PANSS y CGI, la aparición de síntomas extrapiramidales (SEP) y de reacciones adversas. Fueron elegidos 32 pacientes esquizofrénicos tratados en diferentes modalidades: ambulatorios e internados en 3 clínicas psiquiátricas, 1 gerontopsiquiátrico y 1 casa de medio camino. El risperidone fue administrado durante dos meses con una dosis inicial que variaba de 0,5 a 3 mg con una dosis final de hasta 9 mg.

Risperidone mostró eficacia tanto en la mejora de los síntomas negativos como de los positivos de acuerdo a la Escala PANNS con mejoras en la CGI, con un rango de 2 a 9 mg por día, con una mínima incidencia de SEP e infrecuentes reacciones adversas. Otras drogas fueron discontinuadas o sus dosis reducidas durante el tratamiento.

Palabras clave: Risperidone. Escalas PANNS y CGI. Esquizofrenia.

TITLE: Risperidone: Clinical Study in Schizophrenic Patients

Summary

This study evaluates the antipsychotic efficacy and tolerability of risperidone; clinical improvement according to PANSS Scale and CGI; occurrence of SEP or adverse reactions.

32 schizophrenic patients were treated in different modalities: outpatients and inpatients from 3 psychiatric clinics, 1 chronical mental institution and 1 halfway house. Risperidone has demonstrated effectiveness against both negative and positive symptoms according to PANSS with improvement in CGI scores, with doses between 2 to 9 mg, with a minimal incidence of SEP and infrequent adverse reactions. Other drugs were discontinued or its doses reduced during the treatment.

Key words: Risperidone. PANSS Scale. CGI. Schizophrenia.

Introducción

A pesar de que existen varios antipsicóticos disponibles para el tratamiento de la esquizofrenia, los efectos secundarios y la persistencia de sìntomas negativos residuales, tienden a provocar una creciente discapacidad e inhabilidad, con reiteradas y prolongadas hospitalizaciones. La aparición de síntomas extrapiramidales (SEP) contribuye a la baja aceptación de los antipsicóticos con abandono de los tratamientos y aparición de recaídas. Un nuevo antipsicótico, el risperidone, primer derivado conocido del benzisoxasol presenta una fuerte afinidad de bloqueo de los receptores 5-HT2 y de la familia D2 (D2, D3, D4), de los histamínicos H1 y de los alfa1 y alfa2 adrenérgicos (1). La afinidad del risperidone por los receptores de la serotonina es excepcionalmente alta: 200 veces mayor que el haloperidol y si bien la correspondiente a los receptores D2 es 20 veces menor que para los 5-HT2, su antagonismo dopaminérgico es comparable al haloperidol (1), (2). También es un antagonista de los receptores adrenérgicos alfa2 lo que explicaría la disminución que produce en los síntomas depresivos. En distintos estudios ha demostrado un poderoso efecto antipsicótico contra los síntomas negativos (2) y positivos (3) de la esquizofrenia con baja incidencia de efectos secundarios y de SEP, con un amplio rango en la dosis a utilizar y sin la aparición de agranulocitosis. El efecto terapéutico en la esquizofrenia es el resultado del bloqueo de los receptores corticales de serotonina y del sistema dopaminérgico a nivel límbico por lo que aliviaría los sintomas negativos(2) y positivos y el déficit cognitivo. El balance del bloqueo de ambos sistemas con aumento de la liberación dopamínica y disminución del antagonismo D2 en la zona nigroestriada disminuiría el riesgo de aparición de síntomas extrapiramidales (SEP) a dosis no mayores de 6 mg (4) . En nuestro país su uso no está demasiado extendido y no se tiene mucha experiencia en cuanto a los resultados que se pueden obtener en las esquizofrenias residuales y refractarias tanto como en el primer brote(5) , por lo que se realizó una investigación clínica piloto con la inclusión de 32 pacientes esquizofrénicos asistidos en distintas modalidades terapéuticas: ambulatorio, hospital de día, 3 clínicas de internación psiquiátrica, 1 clínica gerontopsiquiátrica con pacientes de internación crónica y 1 casa de medio camino. Como los psiquiatras cambian frecuentemente de un antipsicótico convencional a otro cuando no responden adecuadamente, no siempre se puede confirmar la efectividad de este abordaje psicofarmacológico y por ello se decidió intentar su administración durante 56 días de manera ininterrumpida, en dosis variable de 0,5 a 9 mg por día, siendo evaluados los pacientes con las escalas PANSS y CGI.

Objetivos

  • Evaluar la eficacia del risperidone de acuerdo a las Escalas PANSS (tanto en los síntomas negativos como en los positivos) y CGI, en pacientes esquizofrénicos.
  • Evaluar la tolerabilidad de la droga, la aparición de SEP y reacciones adversas.

Material y métodos

Fueron elegidos 32 (treinta y dos) pacientes de ambos sexos - de los cuales 6 (seis) fueron excluídos por violación del protocolo, quedando 26 (veintiseis) pacientes en el estudio (16 mujeres ; 10 varones) - con edades que iban de los 20 a los 74 años, en distintas modalidades de asistencia: ambulatorios (consultorio y hospital de día) e internados (3 clínicas psiquiátricas, 1 gerontopsiquiátrico y 1 casa de medio camino).

TABLA 1: CARACTERISTICAS GENERALES

VARIABLE

_
X ± D.S.

RANGO

Edad

43,0 ± 11,8

(20-74)

Cantidad de pacientes: 26 (mujeres:16 - varones:10)

_
X = Valor medio

D.S.= Desvío standard

Modalidad

Modalidad

Cantidad de Casos (%)

Ambulatorio

12 (46,2 %)

Casa de medio camino

4 (15.4 %)

Internación psiquiátrica

7 (26.9 %)

Internación psiquiátrica crónica

3 (11,5 %)

Total

26 (100.0 %)

El criterio de selección requería que fueran pacientes diagnosticados como esquizofrenia de acuerdo al DSM IV, tanto si fueran de primer brote (3 casos) como de haber padecido episodios anteriores.

 

TABLA II: DSM IV

DSM IV

Cantidad de Casos (%)

295.3

14 (53.8 %)

295.6

9 (34.6 %)

295.9

3 (11.6 %)

Total

26 (100.0 %)

Las dosis suministradas podían variar en un rango de 0,5 a 9 mg de risperidone en un lapso ininterrumpido de 56 días.

Algunos pacientes estaban medicados con otros antipsicóticos, antidepresivos y ansiolíticos lo cual no se consideró motivo para su exclusión pero sí lo era que se agregaran nuevos neurolépticos en el curso del estudio. En otros casos no habían recibido neuroléptico alguno. Se hicieron evaluaciones al inicio -día 0-, a los 14, 28 y 56 días después de las cuales podía variarse la medicación, en base a entrevistas psiquiátricas y clínicas (control de peso, tensión arterial, análisis de rutina: hemogramas, eritrosedimentación, glucemia) y evaluación con escala PANSS y CGI.

Otros criterios de inclusión fueron:

- que no estuvieran en condiciones de quedar embarazadas por: edad, uso de anticonceptivos, imposibilidad de tener relaciones sexuales;

- que no padecieran enfermedades neurodegenerativas (Parkinson, Huntington, Alzheimer) o epilepsias, ni enfermedades renales o cardiovasculares severas.

Se excluyeron aquellos pacientes menores de 18 años y los no cooperativos o incapaces de cumplir con las pautas del estudio por motivos personales, familiares y contextuales.

El estudio fue realizado de acuerdo con los principios de la declaración de Helsinki (1964) y sus revisiones posteriores.

Del total de 32 pacientes enrolados, 6 fueron excluídos por violación del protocolo y 3 suspendieron el tratamiento en el curso del mismo; estos últimos no se incluyeron en la evaluación de seguridad y eficacia.

Paciente Nro.

Razón

3

Cólicos abdominales

15

Excitación; insomnio; agresividad.

22

Se negó a continuar con la medicación por decisión propia.

Los valores de PANSS fueron analizados estadísticamente por el método no paramétrico de comparaciones múltiples de Wilcoxon y Wilcox.

Resultados

De la evaluación de la escala PANSS en la subescala de síntomas negativos, en días 0, 14, 28 y 56 surge que el score promedio en el inicio del tratamiento fue de 27.7, al día 14 fue de 23.3 (p < 0.05), al día 28 fue de 21.4 (p < 0.01) y al día 56 el score fue de 19.4 (p < 0.01).

En la correspondiente a la PANSS de síntomas positivos, surge un score promedio en el comienzo de 23.1, que desciende en el día 14 a 18.3 (p < 0.05), en el día 28 fue de 14.7 (p < 0.01) y en el día 56 fue de 13.9 (p < 0.01).

En la subescala de Psicopatología General de la PANSS se comenzó con un score promedio de 50.7, en el día 14 fue de 44.8 lo que se considera no significativo (p< 0.05), en el día 28 fue de 36.6 (p < 0.01) y en el día 56 fue de 34.2 (p < 0.01).

Por último, si analizamos el score total observamos que en el inicio fue de 101.5, en el día 14 fue de 86.3 lo que se considera no significativo (p > 0.05), en el día 28 fue de 72.7 (p < 0.01) y en el día 56 fue de 67.5 (p < 0.01). De todos estos datos se podría deducir que el descenso más marcado de los puntajes hallados se da a partir de la segunda semana de tratamiento y que sigue descendiendo en las observaciones posteriores.

TABLA IV: ESCALA PANSS

NEGATIVOS

DIA

0

14

28

56

SCORE PROMEDIO

27,7

23,3

21,4

19,4

MEDIANA

27,0

24,0

23,0

21,0

MINIMO

17

10

7

7

MAXIMO

45

36

48

40

SUMA DE RANKS

86,0

62,0

50,5

31,5

NIVEL P DE SIGNIFICACION

*

**

**

POSITIVOS

DIA

0

14

28

56

SCORE PROMEDIO

23,1

18,3

14,7

13,9

MEDIANA

20,0

16,0

12,0

12,0

MINIMO

8

7

7

7

MAXIMO

43

38

30

28

SUMA DE RANKS

88,0

65,0

44,0

33,0

NIVEL P DE SIGNIFICACION

*

**

**

GENERAL

DIA

0

14

28

56

SCORE PROMEDIO

50,7

44,8

36,6

34,2

MEDIANA

47,0

42,0

36,0

33,0

MINIMO

29

22

17

18

MAXIMO

112

112

64

58

SUMA DE RANKS

83,0

71,5

45,0

30,5

NIVEL P DE SIGNIFICACION

n.s.

**

**

TOTAL

DIA

0

14

28

56

SCORE PROMEDIO

101,5

86,3

72,7

67,5

MEDIANA

98,0

85,0

75,0

67,0

MINIMO

58

39

33

32

MAXIMO

196

182

120

112

SUMA DE RANKS

69,0

75,0

46,0

40,0

NIVEL P DE SIGNIFICACION

n.s.

**

**

n.s.: No significativo (p>0.05)
*: p<0.05.
**:p<0.01 (Test de Wilcoxon-Wilcox)

TABLA IV: PANSS - SINTOMAS NEGATIVOS

TABLA IV: PANSS - SINTOMAS POSITIVOS

TABLA IV: PANSS - SINTOMAS DE PSICOPATOLOGIA GENERAL

TABLA IV: PANSS - TOTAL

Respecto a la escala clínica de impresión global (CGI) encontramos que al final del tratamiento no hubo desmejoría ni ausencia de mejoría en ningún paciente. Hubo mejoría leve en 2 casos (8.7%), mejoría en 10 casos (43.5%) y mejoría marcada en 11 (47.8%).

TABLA V: ESCALA CLINICA DE IMPRESION GLOBAL (CGI)

Evaluación Global

Cantidad de Casos (%)

Desmejoría

0

Sin mejoría

0

Mejoría leve

2 (8.7%)

Mejoría

10 (43.5 %)

Mejoría marcada

11 (47.8 %)

DOSIS UTILIZADA

Se decidió que la dosis a utilizar fuera a criterio del psiquiatra encargado del caso, en un rango inicial entre 0,5 a 3 mg en todos los casos que culminaron el estudio, llegándose a una dosis final de hasta 9 mg.

TABLA VI DOSIS INDICADA DE RISPERIDONE (en los 23 pacientes que culminaron el estudio).

DOSIS (mg/día)

Día 0

Día 14

Día 28

Día 56

0.5 - 3

23 (100.0 %)

11 (47.9 %)

5 (21.7 %)

8 (34.8 %) *

> 3 - 6

0

12 (52.1 %)

16 (69.7%)

13 (56.6 %)

> 6 - 9

0

0

2 (8.6 %)

2 (8.6 %)

Total

23

23

23

23

* 6 pacientes con 2 mg y 2 pacientes con 3 mg

MEDICACION CONCOMITANTE

Si analizamos lo atinente a la medicación concomitante encontramos que 22 pacientes estaban bajo tratamiento con neurolépticos, 3 lo estaban con antidepresivos, 17 con benzodiacepinas y 11 con antiparkinsonianos, en ciertos casos combinando los neurolépticos con los otros psicofármacos o con los antiparkinsonianos.

Respecto a los antipsicóticos, hallamos que en 2 casos (9.1%) no hubo cambios en su posología, en 10 casos (45.5 %) hubo una disminución de la misma y en otros 10 (45.5%) hubo interrupción. En ningún caso hubo necesidad de aumentar las dosis de los mismos. En cuanto a los antidepresivos, en 1 caso (33,3%) no hubo cambios y en 2 (66,6%) se interrumpieron.

Con las benzodiacepinas en 9 casos (52.9 %) no hubo cambios, en 3 casos (17.6 %) se disminuyeron, en 3 (17.6 %) se interrumpieron, en 1 caso (5,8%) se agregó y en 1 (5,8%) se reemplazó por otra diferente; en ningún caso se debió aumentar.

Los antiparkinsonianos se disminuyeron en dos casos (18.2 %), en 9 casos (81.8%) se interrumpieron y en 1 caso (9.1 %) que no estaba tomándolo, fue necesario agregarlo.

TABLA VII MEDICACION CONCOMITANTE (en los 23 pacientes que culminaron el estudio)

MEDICACIÓN

N

PRE-
TRATAM.

POST-TRATAMIENTO
SC DISM AUM AGR REM INT
Otros antipsicóticos 22 22 (100%) 2 (9.1%) 10 (45.5%) 0 0 0 10 (45.5%)
Antidepresivos 3 3 (100%) 1 0 0 0 0 2
Benzodiacepinas 17 16 (94.1%) 9 (52.9%) 3 (17.6%) 0 1 1 3 (17.6%)
Antiparkinsonianos 11 11 (100%) 0 2 (18.2%) 0 1 (9.1%) 0 9 (81.8%)

N= cantidad de pacientes; SC= sin cambios; DISM= disminución; AGR= agregado; REM= reemplazo; INT= interrupción

REACCIONES ADVERSAS

En el curso del estudio se presentaron reacciones adversas en 11 de los 26 pacientes ingresados, lo que configura un 42.3% y las más frecuentes fueron: trastornos gastrointestinales, insomnio, agresividad-excitación, aumento de peso y en menor proporción hipotensión, rash (en este caso sólo persistió 1 día), dismenorrea, disfunción erectiva. En la mayoría de los casos, estas reacciones fueron leves a moderadas.

Respecto a los efectos extrapiramidales (SEP) fueron de grado leve a moderado y se hicieron presentes en 2 pacientes: rigidez, temblores y acatisia en uno y rigidez e hipomimia en el otro, que cedieron con los antiparkinsonianos y la reducción de la dosis, no llevando a la discontinuación del estudio. Como dato a destacar puede mencionarse que no hubo trastornos hematológicos en ninguno de los pacientes.

TABLA VIII: REACCIONES ADVERSAS (*)
(*) Presentes en 11 de los 26 pacientes ingresados (42.3%)

EVENTO

CANTIDAD DE PACIENTES

Gastrointestinales

2 (7,7%)

Insomnio

2 (7,7%)

Rash

1 (3.8%)

Dismenorrea

1 (3.8%)

Disfunción erectiva

1 (3.8%)

Agresividad-excitación

2 (7,7%)

Aumento de peso

2 (7,7%)

Hipotensión

1 (3.8%)

SEP (leve - moderado)

2 (7,7%) (**)

(**): Pac. Nº 9 con rigidez, temblores y acatisia.

Pac. Nº 25 con hipomimia y rigidez.

En 3 casos se produjo la discontinuación del estudio: en un paciente porque refería cólicos abdominales, en otro por la aparición de un cuadro de excitación y agresividad con insomnio marcado y en el tercero porque se negó a continuar tomando la medicación.

TABLA IX: DISCONTINUACION PREMATURA DEL ESTUDIO

Paciente Nro.

Razón

3

Cólicos abdominales

15

Excitación - Insomnio - Agresividad

22

Por propia decisión se negó a continuar con la medicación.

CONCLUSIONES

  • Bajo tratamiento con risperidone se produjo una disminución estadísticamente significativa de los síntomas negativos y positivos de la escala PANSS a partir de la 2da. semana de tratamiento en pacientes esquizofrénicos.

  • A partir de la 4ta. semana de tratamiento se detectaron disminuciones estadísticamente significativas en los síntomas de psicopatología general y en el score total.

  • La escala clínica de impresión global (CGI) mostró que el 91.3% de los pacientes tuvieron una moderada a marcada mejoría.

  • La dosis final alcanzada debió ajustarse para cada paciente siendo el rango muy amplio (2-9 mg), habiéndose suministrado en dos tomas.

  • La medicación concomitante fue reducida en el curso del estudio.

  • De los 26 pacientes, 11 manifestaron eventos adversos (de severidad leve a moderada) pero sólo en 2 casos hubo que discontinuar el estudio por estas razones; 2 casos presentaron SEP lo que no fue motivo de suspensión del medicamento.

    En 1 caso hubo discontinuación prematura del estudio porque, por propia decisión, se negó a continuar con la medicación.

  • No hubo cambios clínicos en los estudios hematológicos de rutina ni aparición de agranulocitosis.

  • Posteriores estudios podrían corroborar o ampliar los datos hallados en este estudio.

BIBLIOGRAFIA

1. Davis JM, Janicak PG, Preskorn S, Ayd FJ Jr: "Advances in the Pharmacotherapy of Psychotic Disorders". Principles and Practice of Psychopharmacotherapy. Baltimore: Williams & Wilkins, 1994.

2. Schooler NR: "Negative Symptoms in Schizophrenia: Assessment of the Effects of Risperidone". J. Clin Psychiatric, Vol. 55 (Suppl.), May 1994.

3. McEvoy J: "Efficacy of Risperidone on Positive Features of Schizophrenia." J. Clin Psychiatric, Vol. 55 (Suppl.), May 1994.

4. Cohen L: "Evaluation of new drugs: Risperidone". Pharmacotherapy, Vol.14, nro.3, 1994.

5. Wyatt R: "Early intervention in first episode schizophrenia". En Annual Meeting of APA, NY, USA, 1996.

Dr. Adrián Sapetti.

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