Expandiendo el arsenal terapéutico

Introducción

Las drogas antiepilépticas (DAEs) han estado a nuestra disposición por más de cien años, y durante este tiempo han revolucionado el tratamiento de la epilepsia, una enfermedad común y frecuentemente discapacitante. Con el desarrollo de las nuevas generaciones de DAEs (incluyendo topiramato) no sólo se ha obtenido una importante comprensión de las diversas manifestaciones de la epilepsia y del mecanismo de acción de las nuevas drogas en las crisis convulsivas y los síndromes epilépticos, sino que también ha crecido el conocimiento de la compleja interrelación entre la epilepsia y otras enfermedades psiquiátricas.
Se ha descubierto que un grupo de DAEs (por ejemplo, carbamazepina, valproato, fenitoína) son de utilidad en varios trastornos psiquiátricos episódicos. Estos incluyen psicosis, trastornos esquizoafectivos, trastornos del ánimo y de ansiedad, y otras patologías de la conducta como los trastornos de la alimentación,  y perfiles de conducta agresivas en pacientes no psicóticos. La prevalencia de estas patologías es alta, estimándose que sólo los trastornos del ánimo y de ansiedad afectan a un 10% de la población de los EE.UU.
Los trastornos psiquiátricos episódicos, especialmente los del ánimo, son particularmente graves por su alta morbilidad y mortalidad por suicidio. Por ejemplo, la tasa de suicidio entre los pacientes con trastorno bipolar es 15 a 20 veces superior que en la población general.
El trastorno bipolar es una condición compleja que se asocia a  sintomatología diversa. En la práctica clínica, la polimedicación es la regla, en la cuál los estabilizadores del ánimo se emplean como tratamiento de base siendo complementados con antipsicóticos en la fase aguda de la manía y  con antidepresivos en la fase depresiva.  En la actualidad existe insatisfacción en cuánto a los tratamientos empleados debido a su limitada eficacia y alta incidencia de efectos adversos que resulta en una pobre adherencia al tratamiento.
El tratamiento estabilizante del ánimo más utilizado es el litio, pero a pesar de su lugar bien establecido en la terapéutica del trastorno bipolar, menos de la mitad de los pacientes se mantienen estables en evaluaciones de seguimiento a largo plazo. Incluso, un gran número de pacientes con trastorno bipolar o con otras patologías episódicas no responden al tratamiento con litio ¹.
Evidentemente existe la necesidad de mejorar el arsenal terapéutico para controlar los trastornos psiquiátricos episódicos, y las investigaciones con nuevas DAEs (lamotrigina ^2-3, gabapentin ⁴  y topiramato  ^5-6-7-8-9 ) son promisorias para los pacientes con estas patologías graves y potencialmente fatales.
El topiramato - es una nueva DAEs que exhibe efectos antimaníacos y estabilizadores del ánimo con limitados efectos colaterales. La asociación de reducción del peso corporal y el Indice de Masa Corporal (IMC) son características únicas y muy apreciadas del topiramato especialmente en esta área terapéutica en que es habitual la asociación con fármacos con potencial para inducir aumento ponderal.

Química del topiramato

El topiramato fue sintetizado por primera vez en 1980 y se introdujo como medicación antiepiléptica oral en 1996. Es el primero (y hasta ahora el único) miembro de una nueva clase de DAEs- los monosacáricos sulfamato-substituídos ². El nombre químico de topiramato es sulfamato 2,3:4,5-di-O-(1-isopropilideno)-B-D-fructopiranosa. (Fig.1).

Farmacocinética de topiramato
Absorción

Topiramato se absorbe en forma rápida y bien. Después de la administración oral de 100 mg de topiramato a personas sanas, se alcanzó una concentración plasmática máxima (Cmax) de 1,5 mg/ml en 2 a 3 horas (T max). Basados en la recuperación de la radioactividad de la orina, el grado promedio de absorción de una dosis oral de 100 mg de topiramato marcado con C14 fue de por lo menos el 81%. No hubo un efecto clínico significativo de la comida en la biodisponibilidad de topiramato. Generalmente, 13 a 17% del topiramato se une a proteínas plasmáticas. Se ha observado que con concentraciones plasmáticas superiores a los 4 mg/ml existe una pequeña capacidad de topiramato de ligarse a eritrocitos. El volumen de distribución varía en relación inversa a la dosis. El volumen promedio de distribución aparente fue de 0.80 a 0.55 l/kg para una dosis única variable entre 100 y 1200 mg. Se detectó una variación por sexo en el volumen de distribución, con valores para mujeres de alrededor del 50% de aquellos observados en hombres. Esto se atribuyó al mayor porcentaje de tejido adiposo existente en pacientes del sexo femenino pero no posee consecuencias clínicas.

Metabolismo

Topiramato no se metaboliza extensamente (=20%) en voluntarios sanos. Se metaboliza hasta un 50% en pacientes que reciben concomitantemente tratamiento antiepiléptico con drogas conocidas como inductoras de las enzimas metabólicas. Se han aislado 6 metabolitos, formados por hidroxilación, hidrólisis y gluconización, detectados e identificados en plasma, orina y heces de humanos. Cada metabolito representa menos del 3% de la radioactividad total excretada. Después de la administración de topiramato marcado con C14. Dos metabolitos, que conservan en gran parte la estructura de topiramato, fueron testeados y se encontró que poseen poca o ninguna acción anticonvulsivante.

Eliminación

En humanos, la principal ruta de eliminación de topiramato inalterado y de sus metabolitos es por vía renal (por lo menos 81% de la dosis). Aproximadamente el 66% de la dosis de topiramato marcado con C14 se excretó sin cambio por orina dentro de los 4 días posteriores. Después de dosis de 50 mg y 100 mg de topiramato administrados dos veces al día, el aclaramiento renal medio fue de aproximadamente 18 ml/min y 17 ml/min, respectivamente. Hay evidencias de reabsorción tubular renal. Esto está sustentado por estudios realizados en ratas donde topiramato se administró conjuntamente con probenecid y se observó un incremento significativo del aclaramiento renal de topiramato. El aclaramiento plasmático en humanos es de aproximadamente 20 a 30 ml/min después de una administración oral.
Topiramato mostró una baja variabilidad, con respecto a las concentraciones plasmáticas, entre los pacientes y por lo tanto, tiene una farmacocinética predecible. La farmacocinética de topiramato en voluntarios sanos es lineal con un aclaramiento plasmático que permanece constante y un área bajo la curva de concentración plasmática que aumenta en forma proporcional a la dosis con un rango de dosis entre 100 y 400 mg administrados en una única dosis oral. A los pacientes con función renal normal les puede llevar entre 4 y 8 días alcanzar concentraciones plasmáticas estables. La Cmax promedio después de dosis múltiples de 100 mg dos veces al día por vía oral, administradas a voluntarios sanos fue de 6,76 mg/ml. Después de la administración de dosis múltiples de 50  y 100 mg de topiramato, 2 veces al día, la vida media de eliminación del plasma fue en promedio de 21 horas aproximadamente.
La administración concomitante de dosis múltiples de topiramato, 100 a 400 mg dos veces al día, con fenitoína o carbamacepina, muestra aumentos en las concentraciones plasmáticas de topiramato proporcionales a la dosis administrada.
El aclaramiento plasmático y renal de topiramato disminuye en pacientes con función renal deteriorada (CLCR < 60 ml/min).El aclaramiento plasmático disminuye en pacientes con enfermedad renal terminal y en pacientes con daño hepático moderado o severo. En cambio, se mantiene inmodificable en personas de edad avanzada en ausencia de una patología renal subyacente. Como resultado, se esperan concentraciones plasmáticas más elevadas estables de topiramato para una dosis dada en pacientes con disfunción renal en comparación con aquellos con función renal normal. Topiramato se elimina eficazmente del plasma mediante hemodiálisis.

Interacciones Medicamentosas

El topiramato no causa ninguna interacción farmacocinética significativa con otras drogas. En particular no altera la farmacocinética de la carbamazepina ni de su metabolito activo (31). Se ha determinado un pequeño aumento (de alrededor del 13%) de la eliminación plasmática del valproato que  es clínicamente irrelevante. De todos modos, como con muchas otras drogas, la concentración plasmática en estado de meseta del topiramato se reduce con la co-administración de fenitoína o carbamazepina como resultado de la inducción enzimática a nivel hepático (31, 32). De todas maneras, la farmacocinética plasmática de topiramato permanece lineal y proporcional a la dosis en presencia de la administración simultánea de inductores de enzimas hepáticas.
De cualquier modo topiramato podría reducir los niveles plasmáticos de fenitoína, digoxina o los compuestos estrogénicos de los anticonceptivos orales combinados. Se recomienda realizar dosajes, pero los efectos sobre los niveles plasmáticos de fenitoína y digoxina no han tenido relevancia clínica, y tampoco han ocurrido fallas en la acción anticonceptiva entre 52 mujeres que tomaban anticonceptivos orales y topiramato para un total de 13,3 pacientes/año en las pruebas clínicas.

La farmacocinética de topiramato se puede resumir de la siguiente manera:

• No hay interferencia de los alimentos en la absorción

• Biodisponibilidad = 80%

• Mínima unión a proteínas (< 20%)

• Eliminación principalmente renal (>65%)

• Vida media de alrededor de 21 horas

• Cinética lineal y predecible

• Pocas interacciones farmacocinéticas con otras drogas

Mecanismos de acción de anticonvulsivos con efectos potenciales en enfermedad bipolar
El Kindling* como modelo de epilepsia

Post and Udhe(5) postularon que la actividad de un fármaco en el modelo kindling de epilepsia puede correlacionarse con la efectividad clínica en trastornos bipolares.

• Carbamazepina y valproato resultan activos en el modelo kindling y resultan efectivos en el trastornos bipolar, incluyendo el subtipo ciclador rápido.

• Topiramato reduce la severidad de las crisis y acorta la duración de la postdescarga en la amígdala  de ratas sometidas a este modelo

* Kindling (estimulación eléctrica repetida de baja intensidad) – Fenómeno descripto por Goddard en 1969 (Kindling del inglés: que se activa y crece gradualmente). El cambio en la excitabilidad neuronal observado por Goddard y que se manifiesta por el aumento progresivo de la postdescarga, aparición de espigas interictales y cambios conductuales que culminan con la aparición de crisis convulsivas generalizadas, en ocasiones también de aparición espontánea.

Canales de Na+ Voltaje dependientes

El ingreso excesivo de Na+ a las neuronas puede ser correlacionado con episodios maníacos o depresivos

• Carbamazepina y valproato bloquean los canales de Na+ voltaje dependiente

• Topiramato limita la descarga repetitiva sostenida a través del bloqueo de los canales de Na+

El agregado de 1-100uM de topiramato a un cultivo de neuronas de hipocampo de rata con actividad de descarga epileptiforme espontánea produce una reducción en la duración de las descargas espontáneas y en el número de los potenciales de acción generados en cada descarga. Topiramato (20uM) también reduce la frecuencia de los potenciales de acción producidos por una corriente eléctrica despolarizante. Estos efectos se corresponden con el bloqueo fármaco-dependiente de los canales de Na+ voltaje dependientes.

• Topiramato prolonga el tiempo en que los canales de Na+ están inactivos.

Inhibición mediada por GABA

Los niveles plasmáticos de GABA podrían disminuir en ciertos pacientes con depresión bipolar o unipolar o durante los episodios maníacos.

• Valproato eleva los niveles de GABA en todo el cerebro y potencia las respuestas del GABA

• Topiramato modula los efectos del neurotransmisor inhibitorio ácido gamma aminobutírico (GABA)

• Aumenta  la síntesis de GABA

• Aumenta  la liberación neuronal de GABA

• Inhibe la degradación de GABA

• Aumenta  los efectos del GABA sobre sus receptores

En los cultivos de células granulares cerebrales de ratón, concentraciones terapéuticas de topiramato incrementan la tasa de ingreso del ion Cl- inducida por GABA.  Hallazgos similares se han producido en estudios electrofisiológicos de neuronas corticales en las que topiramato demostró un aumento concentración-dependiente del ingreso del ion Cl-. (8,9).

La elevación del umbral convulsivo asociado al topiramato no es inhibida por el antagonista de los receptores benzodiazepínicos (flumazenil) indicando que topiramato se une a un sitio receptor diferente del GABA _A

Otros mecanismos de acción de topiramato

• Interferencia en la transmisión del neurotransmisor excitatorio glutamato en los receptores no –NMDA (kainato/AMPA)

El neurotransmisor excitatorio más abundante en el cerebro es el glutamato. Existen tres clases diferentes de receptor glutamatérgico, uno de ellos, llamado receptor AMPA (ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metilisoxasol-4 propiónico) /kainato es antagonizado selectivamente por topiramato. Específicamente, topiramato reduce la corriente ingresante en respuesta al agonista AMPA kainato sobre estos receptores, por ejemplo, en cultivos de neuronas de hipocampo de rata. En contraste, en concentraciones 20 veces superiores, topiramato no posee virtualmente ninguna actividad sobre los receptores glutamatérgicos NMDA (10). Topiramato tampoco tiene efectos conocidos sobre el tercer tipo de receptores glutamatérgicos, los llamados receptores metabotrópicos.

• Inhibición de la anhidrasa carbónica (isoenzimas CAII y CA IV)

Topiramato tiene un débil efecto inhibitorio sobre algunas isoenzimas de la anhidrasa carbónica (AC), de acuerdo a la evidencia obtenida en estudios en animales (11). Los inhibidores de la AC en conjunto han demostrado típicamente una actividad anticonvulsivante, pero el mecanismo de este efecto aún no ha sido establecido. Existe evidencia experimental que demuestra que la inhibición de la AC no constituye un factor significativo en la actividad antiepiléptica de topiramato. Sin embargo la acetazolamida, un inhibidor de la anhidrasa carbónica ha demostrado ser útil en el trastorno bipolar.

• Modulación negativa de la actividad de los canales de Ca++.

• Las corrientes de Ca++ a través de los canales voltaje-dependientes juegan un importante papel en el control de la excitabilidad neuronal. Algunos DAEs bloquean los canales de Ca++ tipo T, y esto podría justificar su acción antiepiléptica (12). Existe evidencia reciente que indica que topiramato ejerce un efecto modulatorio negativo sobre los canales de Ca++ tipo L y N, reduciendo el monto total de corriente que fluye a través de estos canales en determinadas condiciones. Esto también contribuiría a su actividad antiepiléptica.

Como DAE, topiramato combina todas las clases de actividad farmacológica que se cree contribuyen en la eficacia antiepiléptica. Esto podría explicar la alta eficacia clínica de la droga en epilepsia y su potencial efecto sobre los trastornos psiquiátricos episódicos.

Necesidad insatisfecha en el trastorno bipolar

La proliferación de estudios con antidepresivos, antipsicóticos y DAEs pone de manifiesto la necesidad de mejorar las estrategias terapéuticas en los trastornos psiquiátricos episódicos.
El trastorno bipolar es una patología grave y relativamente frecuente. Las estadísticas sobre la prevalencia del trastorno bipolar tipo I son variables, pero la prevalencia general a lo largo de un año se calcula en alrededor de 1,6%. Se ha estimado que la prevalencia para el trastorno bipolar tipo II es menor que para el tipo I, pero existe una tendencia creciente a considerar que el trastorno bipolar tipo II está significativamente subdiagnosticado. Probablemente muchos pacientes con diagnóstico de depresión unipolar realmente sufran un trastorno bipolar tipo II y no responderán adecuadamente a los antidepresivos.
Una elevada proporción de pacientes con trastorno bipolar (aproximadamente 25%) intentarán suicidarse en algún momento de su enfermedad (alrededor del 10 al 15% lo logrará), y existe también un considerable estrés en la familia como consecuencia de tener que afrontar las diferentes fases de la enfermedad. Los tratamientos actuales resultan sólo totalmente efectivos en la mitad de la población afectada. Además algunos de estos tratamientos (especialmente el litio) son difíciles de usar, tienen estrechos márgenes de seguridad y desagradables o incluso peligrosos efectos colaterales (1). Estos efectos colaterales incluyen el incremento de peso, el que se asocia particularmente a litio y valproato así como la sedación observada con valproato y carbamazepina.

Tratamientos actuales para el trastorno bipolar

Las estrategias actualmente utilizadas para el tratamiento del trastorno bipolar pueden resumirse de la siguiente manera:

1er paso: Litio y valproato como principales estabilizadores del ánimo
2do: estabilizadores del ánimo de segunda línea (carbamazepina)
3ro: antipsicóticos para las fases maníacas-psicóticas –benzodiazepinas a corto plazo para las fases agitadas- antidepresivos para las fases depresivas.

El litio fue introducido por primera vez en 1948 para el manejo de la manía, pero su utilización no fue ampliamente difundida hasta los años 60. Actualmente constituye un pilar terapéutico, amortiguando las oscilaciones del ánimo y disminuyendo la amplitud de dichas oscilaciones. De todas maneras, es un agente difícil de utilizar porque tiene un estrecho margen terapéutico, y pequeñas sobredosis pueden llevar a potenciales efectos adversos de gravedad como daño cerebral (ataxia, temblor, disartria), convulsiones, psicosis tóxicas, síncope, falla circulatoria, daño renal, oliguria y bocio.  Por lo tanto, es de buena práctica el dosaje periódico de la concentración plasmática de litio (litemia). Por otro lado, hoy se reconoce que los pacientes con respuestas iniciales excelentes al litio comienzan a experimentar disminución de la eficacia con el transcurso del tiempo.
Los anticonvulsivantes valproato y carbamazepina han sido introducidos para el manejo de los trastornos bipolares. Aparentemente los pacientes prefieren estos dos fármacos en lugar del litio porque la tolerabilidad tiende a ser mayor. En el trastorno bipolar tipo I ciclador rápido, el valproato sería más efectivo que el litio (16), y es también efectivo en la manía aguda, estados mixtos y manía secundaria (23). La carbamazepina también es efectiva en la manía aguda, estados mixtos y manía secundaria aunque existen dudas sobre su efectividad sobre los cicladores rápidos. Es una práctica habitual el agregar valproato o carbamazepina al litio, si el litio por sí sólo,  no resulta completamente efectivo. Existe evidencia que demuestra que la carbamazepina actúa de manera sinérgica con el litio (19).
Los neurolépticos tradicionales también son de relevancia durante los episodios de manía aguda, especialmente en los pacientes que desarrollan psicosis. De todas maneras, los neurolépticos típicos producen serios efectos colaterales a nivel neurológico (efectos extrapiramidales (SEP), y disquinesia tardía (DT). De los nuevos antipsicóticos, tanto la clozapina como el risperidone han demostrado ser efectivos agentes antimaníacos, y conllevan menos riesgo de producir SEP o DT que los neurolépticos típicos.
También los antidepresivos ocupan su lugar para el tratamiento de las fases depresivas del trastorno bipolar. Tanto los antidepresivos tricíclicos como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) son efectivos en ese caso (1).
Las medicaciones ansiolíticas tales como el lorazepam y clonazepam se adicionan en algunas ocasiones a los estabilizadores del ánimo con el objetivo de controlar el insomnio y la agitación durante los episodios maníacos. Sin embargo, existen reservas para su uso debido a la posibilidad de provocar desinhibición, el riesgo de dependencia y la falta de eficacia de las benzodiazepinas en la profilaxis del trastorno bipolar. En general se recomienda su discontinuación en forma gradual, dentro de las 2 a 3 semanas de haber alcanzado en control adecuado de los síntomas maníacos.

Tendencias en el manejo del trastorno bipolar

Existe una significativa tendencia hacia el uso de las DAEs como estabilizantes del ánimo en el trastorno bipolar. Esto es el resultado de cierta insatisfacción con el litio debido a su pobre tolerabilidad, y a la vez al incremento de las evidencias de la eficacia de las DAEs en los trastornos psiquiátricos episódicos. Por otro lado el gran desarrollo farmacológico ocurrido en los últimos años con la introducción de nuevas DAEs abre nuevas alternativas potenciales para contar con agentes más eficaces y mejor tolerados.
De igual modo, los antipsicóticos atípicos han comenzado a reemplazar a los neurolépticos típicos debido a su perfil superior en cuanto a los efectos colaterales y a su mayor eficacia en el tratamiento de los síntomas psicóticos. Los mejores perfiles en cuanto a los efectos adversos también son la causa del incremento en la utilización de los ISRS en reemplazo de los antidepresivos tricíclicos para el tratamiento de los componentes depresivos.

Razones para el uso de topiramato en enfermedad bipolar

El valproato y la carbamazepina son efectivos tanto para el tratamiento de la epilepsia como de los trastornos psiquiátricos episódicos, especialmente el trastorno bipolar.
Al igual que el valproato y la carbamazepina, topiramato bloquea los canales de Na+ y es efectivo en los modelos de kindling. También al igual que valproato, topiramato aumenta las respuestas neuronales inhibitorias al GABA. Esto podría ser particularmente significativo ya que en algunos pacientes se ha encontrado una disminución en la concentración plasmática de GABA durante los episodios depresivos o maníacos del trastorno bipolar.
Además topiramato es un antagonista sobre los receptores glutamatérgicos tipo AMPA en el cerebro. La importancia de este hecho es que el glutamato es el neurotransmisor excitatorio por excelencia en el cerebro, y esta propiedad adicional podría explicar porque topiramato tiene gran eficacia en la epilepsia. Topiramato también es un inhibidor de la AC, y modula la actividad de los canales de Ca++ de tipo L y N, acciones que podrían también contribuir a los efectos estabilizantes del ánimo (29).

Estos razonamientos podrían resumirse así:

• Muchas DAEs son efectivas en los trastornos psiquiátricos episódicos

• Topiramato tiene una elevada eficacia antiepiléptica

• Topiramato combina las propiedades farmacológicas de las dos DAEs más utilizadas en los trastornos psiquiátricos (valproato y carbamazepina)

• Topiramato posee mecanismos de acción adicionales potencialmente beneficiosos para el tratamiento de los trastornos psiquiátricos episódicos.

Eficacia de topiramato en enfermedad bipolar
Información Clínica

Datos extraídos de diversos ensayos clínicos abiertos sustentan la hipótesis de la eficacia de topiramato en enfermedad bipolar en distintas formas y estadios de presentación de la enfermedad.

Manía Aguda

En un ensayo en manía aguda, Calabrese JR. y col. administraron topiramato como monoterapia a 11 pacientes refractarios. Estos pacientes no habían respondido a litio.  Topiramato fue administrado luego de 3 días de lavado de las medicaciones previas. Topiramato se inicio a dosis de 50 mg/día. La dosis fue incrementada de a 50 mg cada 3 a 7 días hasta alcanzar la dosis óptima  (dosis máxima fue de 1800 mg/ día). Se permitió el uso de lorazepam 4 mg/día hasta el control de la agitación. En el 50% de los pacientes se observó una reducción de los síntomas maníacos de acuerdo a la Escala de Evaluación de Manía de Young. También se observó una mejoría en el nivel de funcionamiento y en la Escala de Evaluación Global.
En otro ensayo Chengappa y cols administraron topiramato a  dieciocho pacientes con trastorno bipolar tipo I (DSM-IV) [manía (n = 12), hipomanía (n = 1), episodio mixto (n= 5) y cicladores rápidos (n=6)], y 2 pacientes con trastorno esquizoafectivo – tipo bipolar resistente a los tratamientos con los estabilizadores de ánimo disponibles. El tratamiento se inició  con topiramato, 25 mg/día, incrementando 25-50 mg cada 3 a 7 días hasta una dosis objetivo de 100 a 300 mg/día, mientras el resto de las medicaciones se administraron a dosis constantes durante 5 semanas. Al finalizar el ensayo, 12 pacientes (60%) respondieron, por ej.: 50% de reducción en los puntajes de la Y-MRS y  evaluación “mejor” o “mucho mejor” en la Escala CGI. Tres pacientes mostraron una mejoría leve, cuatro no registraron cambios, y uno empeoró de forma mínima.

Cicladores rápidos/refractarios

De acuerdo a los resultados obtenidos de 3 ensayos abiertos como tratamiento concomitante se obtuvieron los siguientes resultados: Kusamakar y cols observaron mejorías significativas dentro del plazo de evaluación de 3 semanas. Mc Elroy y cols y Marcotte y col. obtuvieron respuestas favorables en el 52% a 62% de los pacientes en estudios realizados en centros independientes utilizando diseños similares en un grupo diverso de subtipos de pacientes con trastorno bipolar.

Depresión

Los pacientes con síntomas depresivos evaluados en los ensayos de Mc Elroy y Marcotte mostraron resultados similares a los síntomas maníacos. Hussain y col.   estudiaron un grupo de pacientes con trastorno bipolar Tipo I y II que estaban específicamente en la fase depresiva de la enfermedad. Esta era una población previamente refractaria y que no había respondido al tratamiento con 3 tipos de estabilizadores del ánimo diferentes incluyendo la lamotrigina.  Dieciséis pacientes respondieron al tratamiento de los cuáles 11 (55%) evidenciaron mejorías marcadas.

Tiempo para la respuesta

Si bien aún la experiencia es limitada en trastorno bipolar, algunos autores (Marcotte y col.) observaron mejorías en los pacientes en tan solo 72 hs. Otros investigadores obtuvieron respuestas del 50% al cabo de 2 semanas pero otros pacientes requirieron períodos más prolongados.

Posología y Titulación

Los estudios realizados en pacientes ambulatorios, utilizando una estrategia de terapia concomitante con topiramato dirigido a pacientes con hipomanía, manía, episodios mixtos o deprimidos tuvieron un rango de dosis objetivo entre 100 a 300 mg/día con una dosis media de 200 mg. Se recomienda realizar una titulación lenta iniciando con dosis de 25 a 50 mg/día e incrementando 25 a 50 mg cada 3–7 días hasta alcanzar la dosis objetivo. Los estudios realizados con topiramato en epilepsia indican que una titulación de la dosis muy rápida y hasta dosis más elevadas –400 mg/día – inducen una mayor incidencia de efectos adversos y discontinuación del tratamiento. Estos ensayos también demostraron que los pacientes en los cuáles fue posible disminuir la polifarmacia con 2 o 3 fármacos simultáneos a monoterapia, experimentaron una significativa disminución en los efectos adversos. Sin embargo, en muchos pacientes bipolares los intentos para reducir la combinación de medicamentos podrían resultar difíciles de alcanzar en la práctica.
Los comprimidos no deben partirse. Topiramato puede administrarse sin tener en cuenta las comidas. En raras ocasiones, la adición a fenitoína puede requerir un ajuste de la dosis de fenitoína para alcanzar un óptimo efecto clínico. La adición o el abandono de fenitoína y carbamazepina al tratamiento combinado con Topiramato puede requerir un ajuste de la dosis de éste. Estas recomendaciones posológicas se aplican a todos los adultos, incluyendo aquellos de edad avanzada, en ausencia de enfermedad renal subyacente.
Dado que topiramato es removido del plasma por hemodiálisis, se debería administrar una dosis suplementaria de   equivalente a aproximadamente la mitad de la dosis diaria en los días en que se realiza hemodiálisis. La dosis suplementaria debería administrarse en dosis divididas al comienzo y al finalizar el procedimiento de hemodiálisis. La dosis suplementaria puede variar basándose en las características del equipo de diálisis empleado.

Seguridad y Tolerabilidad

Los efectos adversos observados en los pacientes bipolares fueron similares a aquellos reportados por los pacientes con epilepsia. Como es de esperar con una DAE, los efectos colaterales reportados más frecuentemente en los ensayos clínicos donde se adicionó topiramato en epilepsia son los que están relacionados con el sistema nervioso central (SNC). Estos incluyen enlentecimiento psicomotor, dificultad en la concentración, problemas en el habla y en el lenguaje (por ejemplo, dificultad para encontrar palabras), y somnolencia y fatiga. La mayoría son transitorios (no se presentaron más allá del octavo control médico semanal) y su incidencia está relacionada con la dosis total y la tasa de titulación del topiramato. También han sido observados efectos colaterales similares sobre el SNC con valproato y carbamazepina, y se sabe que pueden ser disminuídos con incrementos lentos de las dosis hasta alcanzar la respuesta terapéutica buscada. La monoterapia generalmente se asocia con un perfil más benigno de efectos colaterales que la terapéutica combinada. Por lo tanto es posible, que una titulación más lenta y una simplificación del régimen de tratamiento podrían ayudar a minimizar algunos de los efectos adversos asociados con topiramato.
Topiramato no produce ningún cambio clínicamente relevante relacionado con la droga en los valores de laboratorio, signos vitales ni parámetros físicos. El seguimiento después de su comercialización confirma los resultados de las pruebas clínicas y no ha revelado ningún efecto adverso serio del topiramato que no hubiera sido detectado en el programa de pruebas clínicas. En más de 350.000 pacientes tratados con topiramato no aparecieron reacciones de hipersensibilidad graves, toxicidad hepática, hematológica o dermatológica atribuibles a la droga. De todas maneras, unos pocos pacientes en tratamiento prolongado con topiramato (1,5%) han desarrollado cálculos renales. La cirugía rara vez es necesaria y los cálculos, que son pequeños, generalmente se eliminan en la orina.

Monitoreo de Niveles Plasmáticos

Hasta el momento no existe información acerca de la relación entre niveles plasmáticos de topiramato y respuesta terapéutica en trastorno bipolar. Tampoco existen recomendaciones para la realización de un monitoreo de rutina de los niveles plasmáticos de topiramato.

Precauciones y Advertencias

La suspensión de topiramato debería realizarse en forma gradual. En estudios clínicos, las dosis se fueron reduciendo en 100 mg/día con intervalos semanales. En algunos pacientes, el retiro se hizo con mayor rapidez y sin complicaciones.
La principal vía de eliminación de topiramato no metabolizado y de sus metabolitos es la renal. La eliminación renal depende de la función renal y es independiente de la edad. Aquellos pacientes con daño renal moderado o severo pueden tardar entre 10 y 15 días en alcanzar concentraciones plasmáticas estables en comparación con 4 a 8 días en aquellos con función renal normal. Como con todos los pacientes, el esquema de titulación debería realizarse en base a la respuesta clínica (por ejemplo, control de los síntomas, prevención de efectos colaterales) con el conocimiento que los pacientes con daño renal conocido pueden requerir un tiempo más prolongado para alcanzar niveles estables con cada dosis. Algunos pacientes, especialmente aquellos con predisposición a las nefrolitiasis, pueden encontrarse frente a un mayor riesgo para la formación de cálculos renales. Se recomienda una adecuada hidratación para reducir este riesgo. Los factores de riesgo para nefrolitiasis incluyen antecedentes de formación de cálculos, antecedentes familiares de nefrolitiasis e hipercalciuria. Ninguno de estos factores de riesgo pueden, con seguridad, predecir la formación de cálculos durante el tratamiento con topiramato. Además, los pacientes a quienes se les administre otra medicación que se asocie con nefrolitiasis pueden estar frente a un mayor riesgo.

Tratamiento a largo plazo

Dado que la experiencia aún es limitada con el uso de topiramato en trastorno bipolar, la información acerca de su empleo a largo plazo se basa en estudios realizados en considerables poblaciones de pacientes con epilepsia.
La evidencia obtenida de pacientes con epilepsia que han sido tratados con topiramato por hasta 8 años confirma que no existe tolerancia al topiramato- las dosis que son efectivas al inicio se mantienen efectivas y no necesitan ser incrementadas con el paso del tiempo. Más aún, no existe síndrome de abstinencia cuando el topiramato es interrumpido en aquellos pacientes que han recibido tratamientos prolongados, incluso en aquellos casos en que hubo una interrupción abrupta del mismo. Los datos acumulados por farmacovigilancia confirman que el topiramato es bien tolerado. El número de pacientes que han recibido topiramato continúa creciendo y no se han reportado reacciones adversas graves debidas a la droga. No existe razón alguna para creer que no sea tan bien tolerada por los pacientes con trastorno bipolar.

• En epilepsia, no se desarrolla tolerancia al topiramato (hasta por lo menos en 5 años)

• No existe fenómeno de abstinencia en los pacientes que han sido tratados con topiramato por largos períodos de tiempo

• 350.000 pacientes han sido tratados con topiramato

Beneficios adicionales de topiramato en enfermedad bipolar
Pérdida de peso y de Indice de masa corporal (IMC)

El litio, la mayor parte de las DAEs y los antipsicóticos (en particular el atípico olanzapina) producen aumento de peso que puede conducir a problemas importantes sobre el cumplimiento del tratamiento, además de la importante morbilidad asociada. En contraste, en los estudios controlados en adultos y en los estudios abiertos en epilepsia, el agregado de topiramato se ha asociado con pérdida de peso.
La disminución promedio ha sido de 1,6-6,5 kg., dependiendo de las dosis, la duración del tratamiento y del peso inicial del paciente. Esto ha sido confirmado en un estudio a largo plazo en pacientes epilépticos tratados con topiramato. La pérdida de peso se evidencia al tercer mes del tratamiento y se mantiene durante aproximadamente 15 a 18 meses. Es interesante destacar que los individuos con más sobrepeso (aquellos con un índice de masa corporal de por lo menos 27) pierden más peso, aproximadamente el 9% del peso corporal inicial. Los sujetos que reciben dosis más altas  pierden más peso y las mujeres adelgazan más que los hombres. La pérdida de peso fue manifiesta en los pacientes que también recibían tratamiento con carbamazepina, aunque de menor magnitud.
La información acerca de pérdida de peso y disminución  del IMC  en sujetos con trastorno bipolar parece ser consistente también. En el estudio de Calabrese y col., 3 sujetos con un peso superior a 100 kg. o más evidenciaron pérdida de peso: 2 sujetos perdieron 2 kg. y un sujeto disminuyó 8 kg. en 28 días.  En el estudio de Mc Elroy, al primer mes 29 pacientes habían perdido en promedio 0.7 kg., llegando a una pérdida de peso promedio de 6.9 kg. al cabo de 6 meses.
El mecanismo de acción subyacente a este efecto aún no ha sido esclarecido. Interrogando a los pacientes en cuanto a su apetito y saciedad, algunos pacientes del estudio de Chengappa manifestaron no haber sentido urgencia hacia la ingesta de ciertos alimentos (chocolates, snacks, etc.) y se sintieron satisfechos más rápidamente. Otro beneficio de topiramato se evidenció en los pacientes diabéticos cuya pérdida de peso contribuyó con el descenso de su nivel de glucemia. Sería prudente evaluar los riesgos- beneficios del uso de topiramato en pacientes anoréxicos o muy delgados.

Resumen

La alta eficacia de topiramato en epilepsia y la evidencia observada hasta el momento acerca de su efectividad en el trastorno bipolar sugieren que topiramato podría ser útil en los trastornos psiquiátricos episódicos en general y en el trastorno bipolar en particular. Se considera que topiramato en general es bien tolerado, de acuerdo a la experiencia acumulada con más de 350.000 pacientes tratados con esta droga. Su perfil farmacocinético es adecuado, con una excreción principalmente renal y escasa interacción con otras drogas, y no existe necesidad de monitorear los niveles sanguíneos. A diferencia de muchos otros estabilizadores del ánimo, topiramato se asocia con pérdida de peso, especialmente en  individuos obesos. La mayoría de los efectos adversos ocurrieron al inicio del tratamiento o al incrementar la dosis y en su mayoría resultaron transitorios. Pruebas a doble ciego continúan desarrollándose en la actualidad a fin de confirmar los efectos antimaníacos demostrados en los estudios preliminares con topiramato. El potencial del topiramato para el tratamiento de los trastornos psiquiátricos episódicos justifica investigaciones más amplias.

Referencias

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